Crohn Hastalığı Nedir? Crohn Hastalığının Tedavisi
Sağlık

Crohn Hastalığı Nedir? Crohn Hastalığının Tedavisi

22 Şubat 2021 12:39
  • Whatsapp'ta Paylaş

    Crohn hastalığının nedeni net olarak ortaya konamamıştır. Genetik, immünolojik, çevresel faktörlerin yanısıra enfeksiyöz ajanlar ve psikolojik faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Crohn hastalarının birinci derece akrabalarında %15 oranında Crohn hastalığına rastlandığına yönelik çalışmalar vardır. Crohn hastalığı ile ilişkisi ilk gösterilen mutasyon, bir bakteri ürünü olan muramil dipeptidin intraselüler reseptörü olarak görev yapan bir proteini kodlayan NOD2 genidir. Crohn hastalığının gelişimi için sigara, oral kontraseptif, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç(NSAİİ) kullanımı, apendektomi gibi pek çok çevresel risk faktörü tanımlanmıştır. Aktif sigara içenlerde Crohn hastalığı görülme riski artmıştır

    Crohn Hastalığı Nedir?

    Ağızdan anüste kadar tüm GİS kanalını tutabilmektedir. En sık olarak terminal ileumda görülür. Tutulum devamlı değildir. Ara ara sağlam mukozal alanlar görülebilmektedir (Atlayan lezyonlar). İnflamasyon barsağın tüm katlarını tutmaktadır. Tutulum sıklığı sırasıyla terminal ileum ve sol kolonda (%40) ve ince barsakta (%30) görülmektedir . Tanısı endoskopi ile hem makroskopik olarak değerlendirme hem de biyopsi alınarak histopatolojik olarak konur. Bu inceleme yapılırken endoskopi ve kolonoskopinin ulaşabildiği kısımlar kolayca bakılabilirken; duedenum 3. ve 4. kısım ve jejunumun proksimalinde bu durum enteroskoplarla sağlayabilmektedir.

    Makroskopik bulgular; başlangıçta mukozalar hiperemiktir. Küçük aftöz ülserler bulunur. Mezenter ve mezenterik lenf bezleri şiş ve hiperemiktir. Daha ilerlemiş olgularda ülserler derinleşir, duvar kalınlaşması ve lümende daralma mukazada nodüler yapı, lineer uzun aks boyunca uzanan ülserasyonlar, kaldırım taşı görünümü (mukozal ülserasyonlar ve submukozal kalınlaşma sonucu) gelişir. Ülserasyonlar, submukoza, muskularis mukoza ve serozaya penetre olabilirler, bunun sonucu fistüller (mezenter ve komşu organlara) gelişir, abse oluşabilir. Özellikle kolon tutulumunda perirektal fistüI, fissür, abse ve anal stenoz gelişebilir. Mezenter kaba, yağlı görünümdedir ve sıklıkla barsağın serozal yüzeyine doğru uzanır (finger like projection). Crohn hastalığı fibrotik değişiklikler yaparak iyileşir, bunun sonucu devamlı striktürler oluşur.

    Mikroskopik bulgular; Lenfosit, plazma hücreleri, polimorf nükleer lenfositler ve eozinofiller tüm barsak katmanlarına infiltre olmuşlardır. Olguların yaklaşık yarısında sınırları belirli, kazeifikasyon nekrozu olmayan, mültinükleuslu dev hücreleri içeren granülomları bulunur. Gronülomlar hastalık için karakteristik bulgudur.

    Crohn hastalığında, hastalar tanı almadan yıllar önce başlayan semptomlardan bahsederler. Karın ağrısı, aralıklı diyare atakları, kilo kaybı, ateş ve taşikardi hemen hemen tüm hastalarda bulunmaktadır. Kolon lezyonlarının hâkim olduğu crohn hastalığı olgularında, rektal kanama, perianal fistül ve toksik megakolon görülebilir. Üst GİS tutulumu erken doyma, bulantı kusma, epigastrik ağrı ve disfajiye neden olur. Malabsorbsiyon ve oral alımın azalması kilo kaybına neden olur. Crohn hastalığı sıklıkla striktür, apse ve fistül oluşumu gibi GİS komplikasyonlarına sebep olabilmektedir.

    Crohn hastalığında %10-20 hastalarda başlangıç prezentasyonu sonrasında uzun süre remisyon sağlar. %50 hastada 10 yıl içinde strüktizan veya perforan hastalık gelişir. Ciddi klinik seyir için risk faktörleri: 40 yaş altında olmak, perianal rektal tutulum, sigara kullanımı, düşük eğitim düzeyi, striktüran fenotip, başlangıçta glukokortikoid tedavisi ve tekrarlayan ince barsak rezeksiyonu gereksinimidir.

    Klinik pratikte hastalık aktivitesi hafif, orta ve ağıraktiviteli olarak sınıflandırılır. Klinik çalışmalarda standardizasyon sağlanmasıaçısından değişik aktivite kriterleri kullanılır. Bunlardan CDAI (Crohn Disease ActivityIndex), 1976 yılında WR Best ve ekibi tarafından geliştirilmiştir. Takipler esnasındaCDAI değerinde 70 puandan fazla düşüş olması tedaviye yanıt kriteri olarak kabul edilmiştir. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalarda 100 puan ve üstü düşüşün daha anlamlıolduğu bildirilmiştir.

    Crohn Hastalığının Türkiye'de ve Dünyadaki Dağılımı

    Crohn hastalığının insidans ve prevalansı coğrafi bölgeden bölgeye değişkenlik gösterir. Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika’da Musevilerde, beyazlara göre daha fazla görülmektedir. Dünya genelinde Crohn hastalığı insidansı 4-7/100.000, prevalansı 100-200/100.000 olarak bildirilmektedir. Ülkemizde ise Crohn hastalığı prevalansı 0.047 olarak bulunmuştur. Her yaşta görülebilmekle birlikte sıklık 15- 25 yaşları ve 55-65 yaşları arasında iki pik yapmaktadır. İnce bağırsak hastalıklarında insidans kadın ve erkek cinsiyette genelde eşit olarak kabul edilmekle birlikte Crohn hastalığı kadınlarda %20-30 daha sık görülmektedir.

    Crohn Hastalığının Tedavisi

    Konvansiyonel Tedaviler: Medikal tedavide inflamasyonun baskılanması hedeflenir. Hastaların öncelikle remisyona sokulması ve sonrasında nükslerın onlenmesi için remisyon ıdamesi başlanır.Remisyon indüksiyonunda ve idamesinde kullanılan ajanlar farklılık gösterebilir.

    Kortikosteroidler coğu tedavi gerektiren vakada remisyonu indüklemek için tedavi başlangıcında kullanılırlar. etkinlikleri yuksektır ancak hiperglisemi, osteoporoz, adrenal aksta baskılanma gibi yan etkileri uzun sureli kullanımlarını engeller. Terminal ileumda salınan ve topikal olarak etki gösteren budezonid sistemık yan etkileri minimal olduğu için ileal tutulumlu vakalarda tercih edilir. kolon tutulumunda etkinliği zayıftır ve önerilmez.

    5-ASA preparatları ileal hastalıkta etkinlikleri sınırlıdır. Kolon tutulumu varsa seçenek olarak düşünülebilir. Azatiopürin veya 6-merkaptopürin remisyon idamesi için yaygın olarak kullanılırlar. Remisyonun indüksiyonunda etkinlikleri gösterilememiştir. Ciddi miyelosupresıf etkileri olduğundan, tedavi başlangıcında izlem gerektirirler. Metronidazol ve siprofloksasin gibi antibiyotikler aktif inflamasyonu baskılamada, perianal hastalıkta ve fistulizan vakalarda etkilidir. İleal rezeksiyon sonrası nüksleri azaltırlar Biyolojik ajanlar kortikosteroide bağımlı veya refrakter hastalık olduğunda etkilidir ve hastalığın doğal seyrinde düzelmeye neden olur.

    Aminoasit ve küçük besleyici moleküllerden oluşan sıvı diyeti, elemantal diyetin, remisyonu sağlamada etkili oldugunu gosteren çalışmalar vardır. Cerrahi tedavi öncelikle komplikasyonlar için düşünülmelidir. Primer küratif tedavi amaçlı cerrahiden kaçınılmalıdır, çünkü hastalık nüksü GİS’in başka bir bölgesinde tutulumla görülebilmektedir.

    Biyolojik Tedaviler: Biyolojik ajan olarak anti-TNF etkililer (Adalimumab, İnfliximab, Sertolizumab) ve anti-integrinler (Natalizumab ve Vedolizumab) kullanılmaktadır.Özelllikle CDAİ skoru yüksek olan hastalarda azatiopürin ve biyolojik ajanların kombinasyonu en sık kullanılan tedavi rejimidir.

    Tümör nekrozis faktör-alfa, ince bağırsak hastalıklarında rol oynayan temel sitokinlerden olup bu sitokinin bloke edilmesi ile hastalığın semptomlarının ortadan kaldırılması amaçlanır. İnfliksimab, adalimumab, sertolizumab pegol bu amaçla ince bağırsak hastalıklarında etkinliği kanıtlanmış ve kullanılmakta olan TNF-α blokörleridir. Bu ajanlar Crohn hastalığında remisyonun indüksiyonunda ve idame tedavide tercih edilmektedirler. İnfliksimab intravenöz uygulanırken, adalimumab ve sertolizumab pegol subkutan uygulanmaktadır. TNF-α blokerleri latent tüberkülozu aktif hale getirebileceğinden bu ilaçları kullanan hastalar tüberküloz reaktivasyonu açısından tedavi süresince izlenmelidir. Yine grup yan etkisi olarak demiyelinizan hastalıklarda, optik nöritte,dekompanse kalp yetmezliğinde ve lenfoma öyküsü olanlarda kullanılmamalıdırlar. Bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyon riskini de artırırlar.

    İnfliksimab Crohn hastalığı tedavisinde kullanılan ilk TNF-alfa blokeridir. %20 fare, %80 insan kaynaklı bir immünglobulindir. İki saatlik sürede intravenöz uygulanır. İnfliksimab 5 mg/kg IV infüzyon (0, 2 ve 6. haftalarda; daha sonra 8 haftada bir idame tedavi) uygulanır. ACCENT I çalışması infliksimab tedavisinin etkinliğini değerlendiren çok merkezli bir çalışmadır. Başlangıç klinik cevabının değerlendirildiği kolda çalışmaya alınan 573 hastanın %83’ünde cevap alınmıştır. Bu cevap hastaların %27’sinde 2. haftada, %69’unda 10. haftada görülmüştür. İnfüzyon reaksiyonları genellikle hafif görülmüş ve hastaların %1'inden daha azında tedavinin kesilmesine yol açmıştır. Hastaların %1'inde lenfoma ve melanom dışı deri kanserleri dahil olmak üzere maligniteye rastlansada, infliksimab ve immünomodülatör kullanan hastalar karşılaştırıldığında, ciddi enfeksiyon ve ölüm riski benzer bulunmuştur. 5-ASA ve steroidlere refrakter orta ve ağır ciddiyette tutulumu olan Crohn hastalarında 108 hastada yapılan başka bir çok merkezli, çift kör bir çalışmada ise 5–20 mg / kg infliksimab ile tedavi edilen hastaların %64,5 'ında , plasebo verilenlerin ise %17 'sinde yanıt elde edilmiştir. Remisyon indüksiyonunda ve idamesinde etkinliği kanıtlanmıştır.

    Adalimumab,insan immünglobulin G1 monoklonal antikorudur. Subkutan uygulanmakta olup adalimumab için yapılan doz çalışmaları sonucunda aktif hastalıkta önerilen indüksiyon şeması başlangıçta 160 mg, iki hafta sonra 80 mg şeklinde indüksiyon ve daha sonra iki haftada bir 40 mg idame olarak belirlenmiştir Orta ila şiddetli Crohn hastalığı olan 700'den fazla hastayı içeren üç çalışmanın metaanalizinde, adalimumab alan hastaların plasebo alan hastalara kıyasla dördüncü ve 12. haftalarda remisyon indüksiyonunda başarısız olma olasılığı daha düşüktür (RR 0.85, %95 CI 0.79-0.91). Adalimumab tedavisi, Crohn hastalarında hem infliksimab naif ortaşiddetli hastalarda, hem infliksimab’a yanıtı kaybetmiş hastalarda hem de fistülü olan Crohn hastalarında remisyonun sağlanması ve devam ettirilmesinde etkili bulunmuştur.

    Sertolizumab Pegol, Tümör Nekrozis Faktör Alfa’ya bağlanan polietilen glikol bağlı humanize Fab’dır. Uzun bir emilim fazı ve eliminasyon süresi vardır. 0, 2, 4. haftalarda 400 mg ve sonrasında aylık 400 mg subkutan uygulama şeklindedir. Polietilen glikol, plazma yarı ömrünü uzatır ve sık dozlama gereksinimini azaltır, muhtemelen immünojenisiteyi de azaltır. Orta ve şiddetli Crohn hastalığı olan 1485 hastayı içeren dört çalışmanın meta-analizinde, sertolizumab pegol verilen hastaların plaseboya kıyasla sekiz haftalık tedaviden sonra klinik remisyona ulaşma olasılığı daha yüksektir (yüzde 27'ye karşı 20, RR 1.36,% 95 CI 1.11 -1.66).

    Natalizumab (NZA) selektif bir adhezyon molekülü inhibitörüdür. NZA selektif olarak barsak ve beyine lökosit geçişine katılan alfa-4-integrinlere karşı bir humanize monoklonal immünglobulin (Ig) G4 antikoru olup konvansiyonel tedavilere refrakter olan orta-şiddetli Crohn hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır. Başlangıç çalışmalarında NZA, Crohn hastalarında umut vaatedici görülmemiş olsa da daha yeni ve küçük çalışmalardaortaşiddetli Crohn hastalığının başlangıç ve idamesinde ve özellikle anti-TNF tedavilere gelişen yanıtsızlıkta kullanılabileceğini ortaya koymuştur. Bununla birlikte JC virüsünün oluşturduğu progresif multifokal lökoensefalopati (PML) tablosuna yol açan santral sinir sistemi enfeksiyonu riskini arttırdığından sadece ABD’de kısıtlı olarak kullanıma sunulmuştur. Ülkemizde Crohn hastalığı için endikasyon almamıştır.

    Vedolizumab humanize edilmiş bir monoklonal antikor olup alfa-4-beta-7 integrini seçici hedefleyip bağırsak mukozasında lenfositlerin infiltrasyonunu azaltarak etkisini göstermektedir. Gemini-II çalışmasında, 386 aktif Crohn hastalıklı, 0. hafta ve 2. haftada vedolizumab 300 mg ya da plasebo almak üzere rastgele atandı. 6. haftada vedolizumab tedavisi alan grupta CDAI remisyonuna ulaşma oranları daha yüksekti [% 15'e karşı% 7,p = 0.02] .Gemini-III çalışmasında ise , daha önce bir anti tnf ajana karşı direnç öyküsü olan orta veya şiddetli aktif Crohn hastalıklı 315 hasta ,0, 2 ve 6. haftalarda vedolizumab i.v. ya da plasebo almak üzere 2 gruba ayrıldı.10. haftad vedolizumab verilen grupta remisyon oranı % 26.6,plasebo verilenlere göre (% 12.1) e göre daha yüksek bulundu. Diğer anti-integrinlerden daha seçici olması nedeniyle NTZ’ye kıyasla PMLriski olmadığı düşünülse de bu konuda uzun dönem verileri halen sınırlıdır. Anti tnflere göre yan etki profili daha ılımlıdır.

  • Whatsapp'ta Paylaş

    Yorumlar

    İlk Yorum Yapan Sen Ol smiley


    Yorum Yap